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Science | 纹状体胆碱能中间神经元中的ISR激活参与多巴胺调节和技能学习-北京博奥森生物技术有限公司
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Science | 纹状体胆碱能中间神经元中的ISR激活参与多巴胺调节和技能学习
发表者:北京博奥森生物      发表时间:2021-6-25

      美国杜克大学Nicole Calakos课题组开发了一种报告系统SPOTlight,用于通过细胞分辨率对整合应激反应(ISR) 状态进行全脑成像。研究人员在小鼠大脑中发现了一类神经元:纹状体胆碱能中间神经元(CIN),这些神经元ISR在稳定状态下被激活。

 遗传和药理学操作表明,对于正常的2型多巴胺受体(D2R) 调节而言,ISR信号在CIN中是必需的。抑制ISR可以逆转CIN发射的D2R调节信号,并诱发多巴胺释放并改变技能学习。这项研究在CIN中发现了ISR激活的非经典稳态模式,并揭示了ISR在学习中的神经调节作用,该研究于2021年4月23日发表于学术期刊《Science》。


文章来源:《science》:Volume 372 Issue 6540 

影响因子(IF)41.845

文章名称:Cholinergic neurons constitutively engage the ISR for dopamine modulation and skill learning in mice.

作者:Ashley R. Helseth.(美国杜克大学Nicole Calakos课题组)


背景介绍

      整合应激反应(integrated stress response, ISR) 是一个高度保守的生化途径,一旦被激活,就会明显改变蛋白的合成。它在蛋白稳态、突触可塑性、学习和记忆中的作用使其成为治疗系统性疾病和大脑疾病的一个有吸引力的靶点。临床前研究已显示,小分子ISR抑制剂能够增强某些形式的学习和记忆,这进一步突出了其转化潜力。尽管越来越多强有力的证据表明ISR是不同行为模式中可塑性、学习和记忆的有效调节因子,但是ISR参与的细胞活动部位和时间过程却没有被很好地理解。


基本原理

      为了更好地理解ISR在大脑中的作用,研究人员开发了一种ISR激活状态双色报告器——SPOTlight,并将其通过病毒载体传送到具有细胞分辨率的全脑成像。SPOTlight是基于ISR激活状态将单个转录本中的绿色或红色荧光蛋白进行差异翻译而设计的。首先通过免疫组化分析确定报告读数与已知的ISR操作相符。通过免疫组化分析验证了纹状体胆碱能中间神经元(CINs) 中较高的ISR稳态激活的SPOTlight信号。为了了解在CINs中驱动ISR激活的因素,他们通过化学遗传学手段抑制了CIN的活性,并评估了ISR状态。然后,将选择性的药物操纵和遗传操纵与对CIN的电生理学记录相结合,以便建立ISR状态影响CIN生理学的机制。用荧光多巴胺报告显像检测CIN中的 ISR状态对急性脑切片中诱发纹状体多巴胺瞬态的回路水平影响。此外,他们还采用任务训练法来测量CIN中ISR活动的行为影响。

纹状体胆碱能中间神经元中的ISR


研究结果

药物ISR激活剂和抑制剂在体内释放时,不同程度的改变spotlight编码荧光蛋白的水平,并与小鼠大脑中ISR激活的免疫组化标记物相对应。正如预期的那样,在正常的成熟小鼠大脑中,SPOTlight只显示了少量的ISR激活的细胞。出乎意料的是,作者还发现了一类显示出群体范围内的ISR激活的神经元:紧张性放电的纹状体CINs。对CIN放电的化学遗传学抑制降低了ISR的活化作用,表明这是一种活性依赖的成分。CINs在ISR的参与中也与众不同,在对其他具有紧张性放电特性的细胞类型的SPOTlight调查中并没有显示出类似的较高和群体的ISR参与度。在CIN中,抑制ISR的操作是通过降低小电导钙激活钾通道电流的机制使得正常的2型多巴胺受体(D2R) 反应发生逆转,从延缓CIN放电切换到增加CIN放电。CINs中细胞自主的ISR抑制也反转了D2R对诱发纹状体多巴胺的调节,并通过增加两个学习任务的运动速度来改变技能学习。


研究结论

      作者的研究明确了ISR在大脑神经调节中的独特作用,扩展了人们对ISR如何影响学习和记忆的理解。作者发现纹状体胆碱能中间神经元(CIN) 的稳态ISR激活决定了它们对多巴胺能调控的反应,形成了回路水平的多巴胺释放,并调节了学习技能的表现。在这种情况下,ISR激活依赖于神经元活动,并影响CIN细胞的兴奋性。随着抑制ISR药物走向临床,作者的研究结果突出了一个未被重视的机制,即它们对习得行为的影响。鉴于胆碱能神经调节和多巴胺能神经调节在这一过程中的重要性,这些研究结果还促使人们进一步研究ISR在各种形式的突触可塑性中的作用部位。最后,SPOTlight提供了一个工具,用于探索ISR在不同状态下,包括发育、学习相关和疾病状态下被激活的时间和位置。

感谢《science》提供素材!侵删!)

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