肿瘤标志物被用作正常生物过程以及疾病状态的指标，但是它们的器官特异性和准确性又使得这个问题变得复杂。本文涵盖了一些最常见的肿瘤类型：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌及胰腺癌等，以及一系列用于诊断、监测及预后的新型或已获批的生物标志物，为您的实验提供帮助，文末还附有Bioss针对不同肿瘤标志物全新推出的即用型IHC KIT 2.0版本供您选择。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在中国占全身各种恶性肿瘤的7%~10%，且发病率呈逐年上升趋势。部分大城市报告乳腺癌占女性恶性肿瘤之首位。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。发病原因尚不完全清楚，现有研究表明乳腺癌的演变是一个多阶段、多步骤的过程。引起乳腺癌发生发展的危险因素有很多，包括激素作用、遗传因素、辐射、精神因素及不良生活方式等。多种因素的长期作用导致乳腺上皮细胞突变、癌变、发展和转移。
乳腺癌患者主要表现为乳房肿块、乳头和乳晕改变、乳房皮肤改变、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等局部症状，晚期癌细胞可转移到身体其他器官，出现一系列症状。乳腺癌通过血行扩散发生远处部位转移的能力较强，出现也较早，可以发生在淋巴结转移灶出现之前，常见的有肺、骨、肝、胸膜、脑等。
乳腺癌常用肿瘤标志物
1.ESR1内分泌治疗是ER+复发/转移性乳腺癌患者优先使用的治疗手段，但几乎所有的ER+乳腺癌患者在内分泌治疗过程中都会发生耐药现象，耐药机制包含雌激素受体α基因(ESR1) 获得性突变、CDK4/6组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等多种因素。其中，最常见的要数ESR1基因激活突变。未经治疗的原发乳腺癌患者中ESR1突变率仅为3%，而在接受过芳香酶抑制药治疗的乳腺癌患者中ESR1突变比例大大升高。
ESR1基因最常见的突变位点位于LBD的D538G(36%) 和Y537S(14%)，Y537C、L536H、E380Q等突变位点也被陆续检出，明确ESR1突变情况，动态监测ESR1突变状态有助于预测疾病进展，为内分泌药物选择提供参考。
综合现有证据，ESR1突变是ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标。作为转移性激素受体阳性乳腺癌的新兴临床生物标志物，ESR1基因突变状态对指导乳腺癌临床精准治疗具有重要意义。2023年1月27日，FDA根据EMERALD研究结果批准首个口服选择性雌激素受体降解剂(SERD) elacestrant用于既往内分泌治疗后进展的ER阳性、HER2阴性、雌激素受体α基因(ESR1) 突变晚期乳腺癌患者。目前针对ESR1突变的潜在治疗药物及靶点仍在不断探索中，如GDC-9545、AZD9496、GDC-0810等口服SERD药物正在临床研究及审批中。
2.Cav1
窖蛋白-1(Caveolin-1, Cav1) 是Caveolae（细胞质膜微囊，细胞膜上的穴样内陷）的主要结构成分和标志性结构蛋白，也是质膜的重要组成部分，分子量大小为21KD，存在于大多数类型细胞的表面，如脂肪细胞、成纤维细胞和内皮细胞。Cav1参与各种生物学过程，在胆固醇转运、细胞膜组装及信号转导等方面起着重要的生理作用，同时也负责调控乳腺上皮细胞的转化。Cav1还在乳腺细胞增殖，凋亡，自噬，侵袭，迁移和乳腺癌转移的过程中起着关键作用，并且参与化疗和放疗耐性的形成，有流行病学研究表明间质Cav1可能是乳腺癌患者预后的潜在指标。
研究发现，在正常乳腺导管上皮细胞中Cav1具有较高的表达，而在乳腺癌组织及转化的乳腺上皮细胞系（如MT-1, MCF-7, ZR-75-1等）中不表达或低表达。乳腺癌中CAV1和CAV2的表达分别为13.4%和5.9%，其表达与高组织学分级、HR受体(ER和PR) 缺失以及基底标记物表达（基底细胞角蛋白、P63、P-钙黏蛋白）密切相关。Cav1调节异常与乳腺癌的发生密切相关，且Cav1的缺失与乳腺癌的早期复发、生存预后不良及他莫西芬耐药有关。
肿瘤Cav1表达水平可作为评价白蛋白紫杉醇(nab-P) 联合吉西他滨疗效的预测性生物标志物，主要原因是Cav1在nab-P转运中的作用。nab-P以人血白蛋白作为药物载体，与细胞膜上的白蛋白受体gp60结合，激活Cav1形成的囊泡穿过肿瘤血管内皮细胞，之后与肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC) 结合进入肿瘤细胞，使紫杉醇在肿瘤组织中累积并诱导肿瘤细胞凋亡。而在激素受体阳性乳腺癌中，Cav1表达很低，从而影响白蛋白紫杉醇的转运，这可能是白蛋白紫杉醇在该人群中疗效差强人意的原因之一。
3.GATA3
GATA3属于锌指转录因子GATA家族七个成员之一，常表达于管腔细胞，在维持乳腺管腔细胞命运和促进管腔细胞分化中起重要作用，参与乳腺发育。GATA3与两种必需的DNA修复因子PARP1和BRCA1协同调控转录，在乳腺肿瘤的发生中发挥着重要作用。
GATA3在非三阴性的乳腺癌中为90%以上表达，阳性为细胞核着色而非胞质，因此易于判读。且GATA-3可靠性及敏感性较高，因此该指标应用最为广泛，特别是在ER+乳腺癌中被常规用作乳腺起源的标志，表现为弥漫、强阳性。同时GATA3可标记淋巴细胞，可用作GATA3阴性肿瘤时的内对照。高GATA3表达是光型乳腺癌的特征，预示着更好的生存率。然而，GATA3在ER阴性乳腺癌中阳性率较低，尤其是三阴性乳腺癌，阳性率仅为20%~60%。
此外，GATA3还可表达于正常大汗腺、涎腺、皮肤鳞状细胞、尿路上皮等，因此也是尿路上皮癌中最敏感的标记。GATA3可高表达于涎腺导管癌及膀胱癌等，不同程度表达于尿路上皮癌、鳞状细胞癌、皮肤附件肿瘤、间皮瘤、肺腺癌、胰腺癌及肾细胞癌等，应用时需要注意密切结合临床情况综合分析。
4.SMMHC
平滑肌肌球蛋白重链(Smooth Muscle Myosin Heavy Chain, SMMHC)，是平滑肌细胞特有的具有收缩功能的六聚肌球蛋白的结构成分。表达肌上皮和血管平滑肌，不表达乳腺上皮，与肌纤维母细胞的交叉反应较轻。SMMHC敏感性和特异性较高，是乳腺标本中最常用的肌上皮细胞(MEC) 标志物之一，用于区分良性或原位癌与浸润性癌，并有助于评估硬化性病变。
常用的MEC标志物还有p63/p40、CK5/6、钙蛋白和CD10等，每个标记都有各自的适用范围、敏感性及特异性，在乳腺病变的诊断中常常使用的是一组肌上皮标记物，而不是单个肌上皮标记物。据《中国乳腺导管原位癌病理诊断共识（2022版）》及《免疫组织化学在乳腺病理中的应用共识（2022版）》所述，在导管内增生性病变和乳头状肿瘤的鉴别诊断中，推荐选择性联合使用ER、CK5或CK5/6、CK14、CK17、34βE12、P63、SMA、Calponin、SMMHC、AR等标志物；在原位癌与浸润癌的鉴别及诊断中，则推荐选择性使用P63、SMA、MSA、Calponin、SMMHC、CK5、CK14、CK17、34βE12、P-cadherin等标志物。
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