Hippo 通路-YAP 治疗癌症的关键靶标-北京博奥森生物技术有限公司

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Hippo 通路-YAP 治疗癌症的关键靶标

发表者：北京博奥森生物发表时间：2021-12-9

一．Hippo signaling pathway （河马信号通路）介绍

河马信号通路又称“河马通路”或 “Hippo” 通路，它是一种激酶的抑制生长的级联反应，能够通过操控细胞的增殖，分裂及死亡来控制动物的组织生长和器官大小。其主要功能包括管理胚胎发育，器官生长，组织再生，干细胞多功能性等。当通路被非正常抑制时，动物的组织器官将会过度增殖并导致肿瘤的产生。并且它从果蝇到哺乳动物之间都有很强的进化保守性。

二．Hippo 通路的主要效应因子 YAP

Hippo 通路是由多个保守激酶组成的，其中 YAP (Yes associated protein)是通路的主要效应因子，作为一个转录共激活因子处于通路的末端，能够控制下游基因的表达。YAP 和 TAZ (Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) 是两种重要的的转录共激活因子，大部分功能相互重叠，也有各自独特的功能。正常情况下 MST1/2 (mammalian sterile 20-like kinase)、LATS1/2 (large tumor supressor gene) 等蛋白激酶会通过磷酸化来抑制 YAP 和 TAZ 在细胞中的活性使其处于低表达或不表达状态。而 Hippo 信号的上调能够促进 LATS 激酶的激活，LATS 通过抑制转录共激活蛋白 YAP 和 TAZ 的活性来控制基因表达。当 Hippo 信号下调或通路上游分子发生突变时，表达增加的 YAP 和 TAZ 将会促进不受控制的细胞增殖。

图1. 开启和关闭状态的河马通路

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27589805/#&gid=article-figures&pid=figure-1-uid-0

三．YAP 控制下游靶基因的方式

Hippo 信号通过抑制脊椎动物的转录共激活蛋白 YAP 和 TAZ 或其果蝇中的同源蛋白 Yorkie (Yki) 来影响细胞表型。在果蝇的 Hippo 通路中，当 Yki 上游的激酶级联被激活时，Yki 被 Wts 蛋白激酶磷酸化，从而增强 Yki 的活性。因其与细胞质支架蛋白 14-3-3 结合阻止 Yki 核易位，非磷酸化的 Yki 会通过核孔进入细胞核来实现基因的表达。YAP 缺少与 DNA 结合的区域，其主要通过与 DNA 启动子区域相结合的转录因子结合来促进 DNA 转录过程。YAP 和 TAZ 通常情况下通过与 TEADs (TEA domain transcription factors) 结合形成 YAP-TEAD 异二聚体并与包括Taiman、GAGA、AP-1 和 β-catenin 在内的其他转录因子相互作用，诱导促生长基因的表达。YAP 蛋白与其他 DNA 结合蛋白结合有时会出现在特定的生物学环境中，或者控制特定的下游基因。

Hippo 激酶级联反应在发育过程中通过 Yki 或 YAP 蛋白磷酸化来实现对组织器官大小的调控。抑制 Hippo 通路会促进器官的生长，而激活通路会抑制生长。Hippo 通路也和其他通路相互作用进行生长调控，例如 Wnt 和 β-catenin 通路也在肿瘤的形成中发挥了重要的作用。

四．Yki 与 YAP 的上游级联反应

Hippo 通路最早于 2003 年在果蝇中发现，哺乳动物的 Hippo 通路于 2007 年才被相对完整的认知。而上游的调控因子和激酶的级联反应在哺乳动物身上都有同源的蛋白系列。非典型的钙黏蛋白 Fat 可以通过顶端蛋白 Ex 激活 Hippo 通路的跨膜蛋白，激活的 Ex 蛋白和其他两种顶端蛋白 Kibra 和 Merlin (Mer) 形成一个复合物，通过将通路相关的激酶定位到细胞膜上来刺激激酶级联反应的开始。Hpo 是一种 Ser/Thr 激酶，Hpo 可以结合并磷酸化 Sav。Sav 是一种具有调节功能并含有 ww 结构域的蛋白，Hpo 可以通过它促进 Wts 的磷酸化。Hpo 可以磷酸化 Mats，激活的 Mats 可以和 Wts 结合并增强其活性，帮助其对 Yki 或YAP 和 TAZ 进行磷酸化。

图2. 果蝇（左）与哺乳动物（右）的河马通路

图片来源：https://www.frontiersin.org/files/Articles/441010/fcell-07-00033-HTML/image_m/fcell-07-00033-g001.jpg

五．YAP 与癌症的关系

鉴于转录调节因子 YAP 和 TAZ 在发育、组织内稳态和癌症中的显著生物学特性，它们是人们关注的焦点。YAP 和 TAZ 活性对于整个器官的生长、组织更新和再生过程中组织特异性祖细胞的扩增以及细胞增殖至关重要，因此 YAP 和 TAZ 的受控激活可用于再生医学。在肿瘤中，YAP 和 TAZ 可以将癌细胞重新编程为肿瘤干细胞，并引发肿瘤的发生、发展和转移。因此，YAP 和 TAZ 是癌症和再生医学中有重要的治疗靶点。

图3. 肿瘤细胞和肿瘤干细胞的区别

图片来源：http://nanomedicine.ustc.edu.cn/2014/0516/c10432a115624/page.htm

六．YAP 的其他作用

YAP 和 TAZ 也是细胞物理性质的主要传感器，由细胞结构、形状和极性定义。YAP 和 TAZ 的激活也反映了细胞的“社会性”行为，包括细胞粘附和细胞从组织结构和周围细胞外基质 (ECM) 接收的机械信号。同时，YAP 和 TAZ 与形态发生信号 (如Wnt生长因子) 有关系，也受 Rho、GPCRs 和甲羟戊酸代谢的调节。因此，YAP 和 TAZ 出现在信号连接的中心，通过该信号连接，细胞根据其自身的形状、空间位置和生长因子环境来控制其行为。

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英文名称	货号	应用	种属	PubMed
YAP1	bs-22475R	WB	Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Rab, Zeb, Sheep	-
YAP1	bs-3605R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab	5
TEF4	bs-8212R	IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab	-
TEF3	bs-9603R	IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Rab, Zeb	-
TAZ	bs-12367R	WB, IHC, FCM, IF, ICC	Hu, Mo, Rt	2
SAV1	bs-17245R	IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Sheep	-
Phospho-YAP1 (Tyr407)	bs-3476R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab	-
Phospho-YAP1 (Ser127)	bs-3475R	IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Hor, Rab	3
Phospho-YAP1 (Ser127)	bsm-52214R	IHC, FCM, IF, ICC	Hu, Mo, Rt	1
Phospho-Mst2 (Thr180)	bs-4634R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Rab	-
Phospho-Mst1(Thr183) + Mst2(Thr180)	bs-3294R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab	3
Phospho-MST1 (Thr183)	bs-4635R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Hor, Rab	-
phospho-LATS2 (Ser83)	bs-4082R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor	1
phospho-LATS1+LATS2 (Thr1079 +Thr1041)	bs-7913R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab	8
Phospho-LATS1 (Thr1079)	bs-3245R	WB	Hu, Mo, Rt	-
Phospho-LATS1 (Ser909)	bs-3246R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab	3
phospho-14-3-3 Tau (Ser232)	bs-13774R	IHC, FCM, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Hor, Sheep	-
phospho-14-3-3 protein zeta (Ser58)	bs-3000R	WB, FCM	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab	-
phospho-14-3-3 epsilon (Thr232)	bs-5590R	FCM	Hu, Mo, Rt, Cow, Sheep	-
phospho-14-3-3 beta + zeta (Ser186 / Ser184)	bs-13773R	WB, IHC, FCM, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor	-
pan 14-3-3	bs-9654R	WB, FCM	Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Sheep	-
Mst2	bs-4663R	WB, IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab	-
MST1/MST2	bs-8477R	IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Zeb, Guinea Pg, Cat, Chim, Rhesus monkey, Gorilla, Tilapia, Orangutan, Xenopus tropical	1
MST1	bs-28134R	WB	Hu, Mo, Rt, Chi, Cow ,Hor, Rab	-
MST1	bs-3504R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab	-
LATS2	bs-4081R	IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab	4
LATS1	bs-2904R	WB, IHC	Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Cow, Hor, Rab	-
14-3-3 zeta+delta	bs-6790R	WB, FCM	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab	-
14-3-3 Tau	bs-12419R	WB, IHC, FCM, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Sheep	-
14-3-3 sigma	bs-12422R	WB, IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Hor, Rab, Sheep	2
14-3-3 gamma	bs-12421R	IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Dog, Hor, Rab, Zeb, Sheep	-
14-3-3 family protein	bs-2017R	WB, IHC, IF	Wheat, Oat, Apple	-
14-3-3 epsilon	bs-2340R	WB, IHC, IF	Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Rab, Sheep	-
14-3-3 beta	bs-12420R	WB, IHC, IF, ICC	Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor	1
14-3-3 Alpha + Beta + Gamma + Delta+ Epsilon	bs-0237R	WB, IHC, FCM, IF	Hu, Mo, Rt, Sheep, Fruit Fly, yeast	-
14-3-3	bsm-52728R	WB	Hu, Mo, Rt	-

*产品信息以官网为准：www.bioss.com.cn

Reference list：

Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1287-312.

doi: 10.1152/physrev.00005.2014. PMID: 25287865.

Misra, Jyoti R, and Kenneth D Irvine. “The Hippo Signaling Network and Its Biological Functions.” Annual review of genetics vol. 52 (2018): 65-87.

doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621

Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development, homeostasis and disease. Development. 2014 Apr;141(8):1614-26.

doi: 10.1242/dev.102376. PMID: 24715453.

Juan WC, Hong W. Targeting the Hippo Signaling Pathway for Tissue Regeneration and Cancer Therapy. Genes (Basel). 2016 Aug 30;7(9):55.

doi: 10.3390/genes7090055. PMID: 27589805; PMCID: PMC5042386.