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ACE2——搞清楚这个新冠的锁孔,配钥匙就简单多了吧?-北京博奥森生物技术有限公司
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ACE2——搞清楚这个新冠的锁孔,配钥匙就简单多了吧?
发表者:北京博奥森生物      发表时间:2020-7-24


      2020年,一场始料未及的新冠疫情在全球疯狂肆虐。据美国约翰斯·霍普金斯大学疫情实时监测系统,截至美东时间7月23日13时,全球累计新冠病毒感染病例15337672例,累计死亡病例626471例。

      引起此次新冠肺炎疫情的元凶——新型冠状病毒 (SARS-CoV-2),从其命名就可以看出,它与2003年引起严重急性呼吸系统综合症的冠状病毒 (SARS-CoV) 同属冠状病毒大家族。根据研究,两种病毒具有许多相似特性,比如感染途径,它们喜欢从细胞的同一个地方破门而入,其中一把“被撬开的门锁”就是细胞受体——血管紧张素转化酶2 (ACE2)。

Bioss相关ACE2产


ACE2是什么?

       血管紧张素转换酶 (ACE)2 也称为ACEH,是2000年发现的第一个人类血管紧张素转换酶 (ACE) 同源物。ACE2是一种锌金属蛋白酶,属于1型跨膜蛋白,结构包括一个信号肽、一个跨膜结构域和一个含有HEXXH锌结合结构域的金属蛋白酶活性位点,可降解Ang I生成九肽Ang 1-9,降解Ang II生成七肽Ang 1-7[1, 2]。ACE2与Ang II型1型和2型受体有很强的亲和力,可以调节血压、体液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化。

       ACE2的编码基因位于X染色体,ACE2最初被认为只在心脏、肾脏和睾丸中表达,后来发现在肺、大脑和消化道中也广泛表达。在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡细胞 (AT2 cells),少量分布于I型肺泡细胞 (AT1 cells)、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞。同时该基因的器官和细胞的特异性表达提示其可能在调节心血管和肾脏功能以及生育方面发挥作用。



      ACE2还是氨基酸转运体B0AT1(也称为SLC6A19(25)) 膜转运时的分子伴侣,以钠依赖的方式介导中性氨基酸进入肠细胞。

ACE2在新冠肺炎里的角色

       冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科 (Coronaviridae) 冠状病毒属 (Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是具包膜 (envelope) 的正链单股RNA病毒,直径约80-120 nm,其遗传物质是所有RNA病毒中最大的,只感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。冠状病毒有包膜,包膜上存在棘突,在电子显微镜下看起来很像皇冠,病毒的名字也由此而来。

       SARS-CoV-2棘突的Spike蛋白 (S蛋白) 与细胞表面的ACE2受体结合,从而入侵细胞。简单来说,是S蛋白“劫持”了原本用于控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。研究表明,SARS-CoV-2的S蛋白结合人ACE2受体时,亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白[3],也就是说,相比SARS-CoV,新冠病毒在“绑架ACE2”这件事儿上更得心应手。这或许也是“新冠病毒传染性比SARS强”的一个科学佐证。

       SARS-CoV-2表面的S蛋白如何与受体细胞表面的ACE2结合,是众多科研人员聚焦的科学问题。Daniel等的研究表明SARS-CoV-2的S蛋白与SARS-CoV的S蛋白类似,两者的氨基酸序列的相似性为76%。SARS-CoV-2的S蛋白形态为三聚体,每个单体约有1300多个氨基酸,其中的300多个氨基酸构成S1亚基的RBD (receptor binding domain,受体结合域),S1亚基与受体细胞表面的ACE2结合,随后S2亚基使病毒与细胞的膜融合。较之SARS-CoV,SARS-CoV-2上S蛋白的RBD更加紧密地靠近于三聚体中间,使3个RBD中的其中1个向上螺旋突出,此空间构象能够使S蛋白更加容易与受体细胞的ACE2 结合[3]

      2020年3月27日,西湖大学周强团队在《Science》上发表了冷冻电镜解析的新冠病毒受体ACE2全长结构,并荣登杂志封面。当SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2的PD结构域  (peptidase domain,肽酶结构域) 结合后,ACE2就被SARS-CoV-2成功“绑架”,只能乖乖打开门,让病毒进入细胞[4]。ACE2全长结构的解析,为后续疫苗和抗病毒药物的研发,提供了重要的结构生物学支持。就像看清楚了锁孔,配钥匙就会简单许多。



ACE2与其他疾病

ACE2与肾脏疾病

       肾脏损伤很大程度上是通过Ang II介导的,有研究表明ACE2基因敲除会导致糖尿病小鼠的血压升高、肾小球损伤和肾纤维化,外源人重组ACE2可以通过减少白蛋白排泄的增加,减缓糖尿病肾病 (DKD) 的进展。

ACE2与心血管疾病

       ACE2在心肌细胞、心肌成纤维细胞和冠状动脉内皮细胞中广泛表达。RAS系统调节体液、血压平衡并维持血管张力,而ACE2是RAS系统中重要的调节蛋白,RAS过度激活(血管收缩增加)或者耗尽(血管舒张减少)会导致血管功能障碍,而血管功能障碍是动脉粥样硬化和心血管疾病 (CVD) 的主要原因。

ACE2与糖尿病

       RAS系统和利尿肽 (natriuretic peptide, NPS) 系统是糖尿病性心肌病 (DCM) 发生和发展的罪魁祸首,中性溶酶抑制剂可以通过增加NPS的水平来提高RAS阻滞剂(这里包括血管紧张素阻滞剂ARB和ACE抑制剂)来发挥保护心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受体途径的激活与炎症、氧化应激、纤维化和胰岛素抵抗等过程相关。

ACE2与中枢神经系统

       ACE2主要在胃肠道、心脏、肾脏、肺和睾丸中表达,在大脑中也发现了较低水平的ACE2表达。研究发现,在转基因小鼠模型中,对全脑或者下丘脑中ACE2过表达或者敲除/敲低的研究,有助于揭示ACE2在中枢神经系统中的主要功能,可以观察到ACE2在血液、心脏、压力反应、焦虑、认知、脑损伤和神经发生中有着明显的调控作用,因此ACE2的激活成了多种神经系统疾病的治疗靶标。中年高血压和脑血管功能障碍与以后罹患老年痴呆症(包括阿尔茨海默症,AD)的风险增加有关。ACE2的增强可预防和逆转AD临床前模型中与淀粉样蛋白有关的海马病理学改变和认知障碍。

       从组织表达情况以及以上各项研究的结果来看,ACE2在机体的分布是非常广泛的,作为RAS系统的重要调控分子,ACE2参与口腔鳞癌的发展,在口腔粘膜上皮中表达;参与了慢性胆道纤维化的进程,以及甲状腺癌的过程;在胃肠道中的表达,影响了病毒在胃肠道的扩散;由于ACE2定位于X染色体上,在睾丸中高表达,如果缺失ACE2对男性生殖系统功能影响非常大,因此对于SARS-CoV-2感染的男性康复者,需要进行生殖功能的检测。这一系列研究说明,ACE2的功能非常强大,在生物医学领域也有着深度挖掘的价值。

[1].UltraRapid Communication A Novel Angiotensin-Converting Enzyme – Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9.

[2].Patel, V.B., et al., Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016. 118(8): p. 1313-26.

[3]. Daniel W, Wang Nian-shuang, Kizzmekia SC, et al. Cryo-EM structure of the 2019- nCoV spike in the prefusion conformation[J/OL]. Bio-Rxiv,(2020-02-15) [2020-03-16 ].

[4]. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou, Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1, bioRxiv 2020.02.17.951848

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